Cell | 肾透明巨噬细胞癌的整合蛋白基因组学研究

脾细胞膜肝癌是世界简介类似的肝胃癌之一，其里75%为脾光亮细胞膜肝癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了脾细胞膜肝癌丧生的绝大部分。为了阐释ccRCC时有发生的大分子系统，TCGA对细胞膜内质四组、微小性状四组、核苷酸四组同步进行归纳，比对出有有数多种抑肝癌细胞膜内质有缺陷在内的ccRCC大分子基本特征。研究者整体而言VHL细胞膜内质异常是一个特殊性在在惨剧，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等凋亡参加的细胞膜内质四组波动加剧疟疾困难重重，并与来袭性表型特别。这些研究者表明除了民两者之间四组织学评估则有，可以依靠大分子基本特征对ccRCC病变同步进行AO研究者，同时比对出有ccRCC时有发生的特有细胞膜内质四组基本特征。过去视为，ccRCC对传统习俗的化疗和化疗具备抵抗依赖性，手术切除是局部的主要放射治疗目的。近年来，细胞膜内质四组归纳比对出有一些细胞膜路中靶点，而且FDA首肯了特别抗生素，但ccRCC病变对这些抗生素的催化非常有限。这提示聚合全过程非常复杂，细胞膜内质四组、微小性状四组、核苷酸四组的实质上归纳可能不太可能全面地比对出有肝胃癌的类别以明确直接的放射治疗归纳方法，我们需要开发新的区域性归纳策略。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯私立大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根私立大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床细胞膜内质四组归纳联合会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作开发在Cell杂志上专文Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未放射治疗的ccRCC和配对的肝癌旁正常民两者之间四组织整体而言同步进行细胞膜内质四组、微小性状四组、核苷酸四组、细胞膜内质四组、酪氨酸细胞膜内质四组学的区域性归纳，整体而言细胞膜内质四组归纳比对出有一个与细胞膜内质四组依赖性特别的多样大分子亚群；细胞膜内质-细胞膜内质四组学区域性归纳比对出有由细胞膜内质四组发生变化所加剧的细胞膜内质功能障碍，其里有数参加分解酪氨酸葡萄糖、细胞膜内质里文全过程和酪氨酸回波调控等的细胞膜内；对里免疫催化细胞膜诱发程度同步进行归纳，描绘了四种以不同细胞膜路中为基本特征的免疫催化性ccRCC亚型。研究者总共收集110个未放射治疗的RCC整体而言及84个相配对的肝癌旁正常民两者之间四组织（NAT）整体而言，对同一个整体而言同步进行细胞膜内质四组、核苷酸四组和细胞膜内四组学归纳。细胞膜内四组和酪氨酸细胞膜内四组学归纳分别比对出有11355种细胞膜内和42899种磷酸肽，其里7150种细胞膜内和20976种磷酸肽在所有样品都取得证明。为了必要多重数据集的区域性归纳，对110个整体而言同步进行全细胞膜内质四组人类基因四组计划、全碱基人类基因四组计划和总RNA人类基因四组计划，其里107个同步进行DNA特异性归纳，同时75个NAT整体而言同步进行总RNA人类基因四组计划。经过民两者之间四组织学评估和大分子基本特征归纳后，103事例ccRCC和80事例NAT整体而言的数据集用于在此之后归纳。ccRCC的细胞膜内质四组学归纳整体而言性染色体程度的波动有：性染色体3p的臂程度有缺陷（93%），性染色体5q的上升（54%）、性染色体14q的有缺陷（42%）、性染色体7的上升（34%）、性染色体9的有缺陷（21%）。其里，14个ccRCC整体而言里整体而言出有较广的拷贝数相异（CNVs），暗示细胞膜内质四组的程度依赖性。而且高于级别更佳的整体而言出有程度的细胞膜内质四组依赖性，这与细胞膜内质四组非整倍体和预后经常性有关的报道相一致。61%的ccRCC整体而言出有一种或多种易位惨剧，主要时有发生在性染色体3q碱基和5号性染色体（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型性染色体重排t（3：2），即3p有缺陷和2q上升，与t（3：5）重排互为鄙视；性染色体盘上同时加剧3q的上升和3p有缺陷。总之，102事例ccRCC整体而言里都整体而言出有3p碱基的功能障碍。卵子凋亡的归纳结果整体而言，85%的ccRCC里共存VHL的功能障碍，是最类似的凋亡；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的凋亡%分别为43%、17%、18%、16%，而且细胞膜内质凋亡和DNA特异性归纳整体而言细胞膜内质四组的失活加剧mRNA和细胞膜内的减少。对启动子CpG小岛的特异性同步进行归纳，根据之前报道的CpG小岛特异性表型标志物（CIMP）同步进行定义，36事例CIMP+整体而言出有高于级别更佳、阶段性更稍早、细胞膜内质四组依赖性更佳等基本特征。细胞膜内质四组波动能够通过不饱和依赖性制约同碱基的mRNA和细胞膜内质总质量，通过手性依赖性制约其他碱基。对mRNA、细胞膜内质和磷酸肽的区域性归纳，比对出有对核苷酸程度、里文程度和里文后程度都有制约的细胞膜内质四组波动，并比对出有与高于级别特别、肝癌与非肝癌民两者之间四组织两者之间差别暗示的细胞膜内质靶点。事例如，与PI3K-mTOR回波特别的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3出有现拷贝数相异（手性依赖性）；多能核苷酸性状物质YY1（手性依赖性）时有发生凋亡。对这些细胞膜内质四组波动同步进行路中归纳，整体而言性染色体3p的有缺陷加剧低氧回波、特异性调控和NADH的调升，分解酪氨酸、脂肪酸葡萄糖和TCA循环的上调有关；5q的上升加剧mTORC1和MYC回波的调升，7p的上升加剧细胞膜内里文和上皮两者之间充质转移回波的调升；9p有缺陷加剧抑制性状物质CDKN2A有缺陷，与里文在在、m TOR、MYC回波调升有关；14q有缺陷加剧WNT回波暗示上调，MYC回波、N-磷酸化词句、IFN- γ回波调升。其里75%的CIMP+共存14q有缺陷，而且CIMP+整体而言出有MYC回波、细胞膜内里文调升的不饱和依赖性，并与分解酪氨酸（OXPHOS）调升和局部粘连减少有特别性。归纳ccRCC肝癌民两者之间四组织和非肝癌民两者之间四组织的细胞膜内暗示差别，推断出有ccRCC里565个细胞膜内上调，255个细胞膜内调升，其里免疫催化催化、EMT、低氧、NADH和mTOR回波在里调升，TCA循环、脂肪酸葡萄糖和OXPHOS路中上调。NADH途径的细胞膜内和m RNA 的调升具备耦合性；而OXPHOS只有细胞膜内被上调，其mRNA不能波动，表明OXPHOS的调控时有发生在里文程度。通过磷酸肽的总质量归纳，比对出有CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数里2个综合排名高于的磷酸-丝氨酸惨剧。与S期转回/困难重重（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）特别的酪氨酸丝氨酸在大多数里升高；几乎所有的都调升EGFR（MAPK的上游蛋白）的细胞膜内和磷酸肽暗示，而对VEGF蛋白如FLT和KDR则选取性暗示。主干归纳所有整体而言里磷酸肽总质量差别，比对出有几种磷酸肽总共暗示互联网，有数特异性和血管聚合两个不意味着整卵子内质四组和核苷酸四组波动的模块。基于免疫催化分四组的一般基本特征，并结合核苷酸四组学、细胞膜内质四组学的基本特征，能够对ccRCC同步进行检查和：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF免疫催化意味着；4）葡萄糖性免疫催化意味着。事例如，CD8+炎性展现出有CD8+ T细胞膜诱发程度高，免疫催化逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等细胞膜内质暗示调升，14号性染色体有缺陷频率较高等基本特征；CD8-炎性展现出有天然免疫催化催化的基本特征，DC和细胞因子膜居多，补体和凝血种系统细胞膜内暗示上升等基本特征。AO是ccRCC的重要预后指标，不一定和阶段性、较小有关。高高于级别里，参加里文、mTOR回波、EMT等路中的细胞膜内质在mRNA和细胞膜内程度原则上调升，其他细胞膜路中则在核苷酸四组和细胞膜内四组出有现非协同性调升，如特异性调控和DNA整修的mRNA上升，而OXPHOS和N-磷酸化词句的细胞膜内上升。低高于级别的表现出有蛋白蛋白激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1回波路中等在mRNA和细胞膜内的上升，同时调升核苷酸特别全过程的细胞膜内暗示。根据的细胞膜内四组差别将ccRCC统称3四组：ccRCC2高暗示天然免疫催化和血小板脱颗粒特别的细胞膜内，ccRCC3调升NADH、mTOR回波、低氧特别的细胞膜内，ccRCC2和ccRCC3和较高的高于级别特别，极少ccRCC2与早期特别；ccRCC1调升适应性免疫催化、N-磷酸化词句、OXPHOS和脂肪酸葡萄糖特别细胞膜内，与高高于级别和稍早期有关。总的来说，研究者报道了依靠细胞膜内质四组、微小性状四组、核苷酸四组、细胞膜内质四组、酪氨酸细胞膜内质四组学等多种技术目的对ccRCC同步进行大规模细胞膜内-细胞膜内质四组学归纳，解释了细胞膜内质四组发生变化对功能的制约，为从大分子病理学角度合理选取放射治疗解决方案提供了依据。原始出有处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019